Закрыть

Внимание! Новый пункт приёма анализов:

г. Полтава, ул. Калинина, 36, комната 124
(остановка "Поликлиника")

Время работы:

Забор крови: пн-пт, с 8:00 до 11:00.
Приём анализов, выдача результатов: пн-пт, с 8:00 до 13:00.
Выходные: суббота, воскресенье.
Тел.: (050) 965-42-35.

   
Гентрис. Лаборатория в Полтаве. Сдать анализы ПЦР, анализ крови.
Лиц. МОЗ Украины АГ № 597065
Г. Полтава, пер. Рыбальский, 10А
Тел. (0532) 57-12-73
(066) 877-24-88
Сдать анализ крови в Полтаве. Лаборатория в Полтаве.

Пренатальный (дородовый) скрининг

Пренатальная биохимическая диагностика, которая основана на определении концентрации различных соединений (белковых и стероидных гормонов, аминокислот и др.), вырабатываемых организмом матери, плацентой и плодом, для выявления и мониторинга лечения патологических состояний беременности, включая нарушения развития плода. Является безопасным и проводится перед инвазивными методами исследования. К группе риска по возникновению этих состояний относятся женщины старше 35 и особенно после 40 лет, а также пациентки, у которых в прошлом наблюдались беременности с пороками развития плода, женщины с генеалогией, отягощенной наличием ближайших родственников с хромосомными аномалиями.

Список сокращений:

АФП-альфа-фетопротеин; СД-синдром Дауна; РАРР-А-плазменный белок А, ПН – плацентарная ХГ-хорионический ассоциированный с беременностью недостаточность гонадотропин ЭКО-экстракорпоральное оплодотворение, ЕЗ-неконъюгированный МОМ-медиана ЛПР-ложноположительные эстриол результаты.

При внедрении скрининговых программ следует принимать во внимание следующие условия:

  • Заболевание, выявляемое с помощью скрининга, должно четко распознаваться;
  • Распространенность заболевания должна быть достаточно высокой;
  • Ранний диагноз и профилактические мероприятия должны давать хороший положительный результат;
  • Скрининговые исследования должны выявлять высокий процент людей с активной или скрытой формой заболевания (высокая чувствительность анализа);
  • Тесты, используемые для проведения скрининга, должны давать незначительное количество ложноположительных или ложноотрицательных результаты (высокая специфичность анализа);
  • Проведение скрининга должно обходиться дешевле, чем лечение выявленных заболеваний в данной популяции;

Параметры скрининга:

  • Ложноположительные результаты (коэффициент ложноположительных результатов - КЛПР). Этот параметр представляет собой количество обследованных людей с положительными результатами скрининга, у которых заболевание не подтвердилось в ходе более специфичных диагностических исследований и не проявилось впоследствии (%).
  • Истинно положительные результаты (коэффициент истинно положительных результатов - КИПР). Данный параметр выражает количество специфических диагностических исследований, необходимых для постановки одного диагноза (1:n).
  • Чувствительность (коэффициент определения - КО). Данный параметр представляет собой количество объективно выявленных в ходе скрининга случаев заболеваний (%).

Условия проведения пренатального скрининга

  • Согласие беременной женщины.
  • Взятие крови в точно установленный срок беременности (с помощью ультразвуковой эхографии).
  • Достаточно большое количество иммуноаналитических определений, проводимых в данной лаборатории (минимум 1500 анализов в год).
  • Использование общепризнанного метода и стратегии проведения скрининга и оценки степени риска.
  • Проведение внутреннего и внешнего контроля качества и долговременный мониторинг результатов.

Диагностика синдрома Дауна и других врожденных заболеваний.

Анеуплоидии (хромосомные нарушения, связанные с изменением числа хромосом в кариотипе организма) вызывают множественные пороки развития, умственную и физическую отсталость. Более половины всех патологий при поздних родах (группа матерей старше 35 лет), обнаруженных в результате проведения стандартной инвазивной пренатальной диагностики, составляет трисомия 21ой пары хромосом - синдром Дауна (СД). С клинической точки зрения диагностика СД является наиболее сложно осуществимой и эффективность мер по обнаружению и предотвращению появления данной патологии зависит от правильности организации службы пренатального генетического контроля. Из других хромосомных патологий 15% составляют летальные количественные аберрации (например, трисомия 13й и 18 и пары хромосом - синдромы Пато и Эдварда), и 25% - аберрации половых хромосом (наиболее распространенными из них являются XXY и ХО - синдром Клайнфельтера и синдром Тернера, соответственно). Около 10% составляют менее распространенные нарушения. Лечение таких пациентов малоэффективно, а прогноз неблагоприятен. Поэтому использование методов дородовой диагностики хромосомных аберраций позволяет предупредить рождение детей с тяжелой патологией.

Базовыми методами пренатальной диагностики являются:

  • биохимический скрининг;
  • динамическая (начиная с I триместра) эхография;
  • инвазивная пренатальная диагностика, включающая биопсию хориона, амниоцентез, кордоцентез.

Пренатальный биохимический скрининг выявляет женщин с повышенным риском беременности плодом с синдромом Дауна (СД трисомия 21), синдром Эдварда (трисомия 18) или дефектом открытой нервной трубки. Для других хромосомных болезней, например, синдрома Тернера, скрининг неспецифичен.

Значения серологических маркеров могут сильно варьировать в разных лабораториях. Для корректного сопоставления полученных результатов тестирования наиболее часто используется расчет отклонения уровня маркера от нормы через кратность медиане. Медиана является средним значением уровня маркера при нормальной беременности того же срока гестации и обозначается Моm (multiples of median). Комплексное использование нескольких маркеров позволяет увеличить чувствительность и специфичность метода и спрогнозировать индивидуальный риск пациентки. Для скрининга добиваются расчетов с обеспечением максимальных чувствительности и специфичности, т.е. не менее 65-75% при 5% ложноположительных результатов (ЛПР). Результаты, превышающие среднестатистические референтные значения считаются положительными и полученные вероятностные риски суммируются. Показанием для применение инвазивных методов диагностики считается риск рождения больного ребенка выше чем 1:250 (в разных странах от 1:190 до 1:400).

I. Скрининг 1-го триместра.

Комбинированный тест выполняется на 10-13 неделе беременности и включает свободную субъединицу ?-ХГ, РАРР-А и NT-УЗИ (затылочный размер плода на УЗИ). В первом триместре, обычно, происходит увеличение значений РАРР-А и NT. В первом триместре, при беременности плодом с СД уровни РАРР-А в материнской сыворотке крови, в среднем, в два раза ниже, а ?-ХГ и NT, в среднем, увеличиваются в 2 раза, по сравнению с нормой. Этот тест позволяет определить до 85% всех патологических плодов, однако в группе риска оказывается порядка 5% женщин с этой патологией. Ограничением теста является невозможность определения дефектов плода с незаращением нервной трубки (т.к. определение АФП на этом сроке не является диагностически значимым показателем).

Таблица 1. Биохимические маркеры и параметры различных систем скрининга в диагностике трисомии 21ой пары хромосом в ходе 1ого триместра беременности.

Маркеры 1ого триместра

Оптимальная неделя беременности для проведения исследований

Среднее значение МоМ при патологической беременности

РАРР-А

9-11

0,4

Свободная ?-субъединица ХГЧ

9-11

1,98

NT

12-13

2,02

Теоретическая чувствительность: 85%

Комбинированный тест также позволяет определить риск наличия синдрома Эдварда (трисомии 18). При синдроме Эдварда значение NT существенно повышается (в среднем до 3,2 МоМ), а уровни обоих биохимических маркеров значительно понижаются.

Повышенное значение NT обычно свидетельствует о наличии анеуплоидии (трисомии 13, синдроме Клайнфельтера).

II. Скрининг II триместра.

Квадро-тест (выполняется на 15-22 неделе беременности) самый распространенный и общепринятый тест для диагностики СД и трисомии 18. Квадро-тест основан на измерении четырех маркеров в материнской сыворотке: АФП, ЕЗ, Ингибина А и ХГ. Четыре серологических маркера и возраст женщины используют для расчета риска рождения ребенка с СД.

В норме, в втором триместре, уровни АФП и ЕЗ растут (15 и 24% в неделю, соответственно), уровень ХГ уменьшается, а уровень ингибина А медленно снижается перед 17 неделей и также медленно растет после этого срока. При беременности плодом с СД, АФП и уровни ЕЗ, в среднем, ниже Мом на 75%. Напротив, ХГ и ингибин-А увеличены приблизительно в 2 раза. Аналогичный метод расчета степени риска используется для выявления других хромосомных нарушений, в частности, тирсомии по 18ой хромосоме (синдрома Эдварда). Уровни всех маркеров обычно снижаются в ходе беременности при наличии плода с синдромом Эдварда.

Таблица 2. Биохимические маркеры и параметры различных систем скрининга в диагностике трисомии 21ой пары хромосом в ходе 2ого триместра беременности.

Маркеры 2ого триместра

Среднее значение МоМ для патологической беременности

Ингибин А

2,46

*

*

АФП

0,74

*

*

*

*

Е3

0,72

*

*

*

общий ХГЧ

2,07

*

*

*

свободная ?-субъединица ХГЧ

2,2

*

Теоретическая чувствительность при комбинации перечисленных выше маркеров (%)

81

79

69

59

III. Интегральный тест (скрининг 1-2го триместра беременности).

Наиболее эффективный метод скрининга СД и трисомии 18. Тест выполняется в 2 этапа:

1. Проводится между 10 и 13-й неделей гестации, когда берется проба на РАРР-А и параллельно проводится ультразвуковое исследование NT.

2. Включает забор второй пробы крови приблизительно через 3-4 недели после забора первого образца на АФП, ЕЗ, ингибин-А и ХГ. Оптимально, кровь берется на 16-ой неделе беременности (предельно- до 22 недели).

Для оценки степени риска рождения ребенка с СД рассчитывают суммарные значения Мом по пяти биохимическим маркерам только по уточненному сроку гестации по результатам УЗИ обследования + NT+возраст матери.

Таблица 3. Эффективность прогнозирования рождения плода с СД при различных комбинациях биохимических тестов.

Срок тестирования (неделя гестации)

Триместр, неделя

Эффектив-ность выявления СД+ плодов при 5% ЛПР

ЛПР при выявлении 85% всех СД+ плодов

Значения заявленного риска рождения больного ребенка по результатам скрининга

10-13

15-22

СД+

СД-

Комбиниро-ванный тест

NT,

?-ХГ, РАРР-А

85%

6,1%

1:16

1:5900

Двойной тест

АФП,

ХГ

59%

13%

Тройной тест

АФП,

ХГ,ЕЗ

69%

9,3%

1:25

1:5700

Квадро-тест

АФП,

ХГ,ЕЗ, инги-бин-А

76%

6,2%

1:13

1:7900

Интегральный тест:

Вариант 1 (без NT)

РАРР-А

90%

2,7%

1:4

1:13000

Вариант 2

NT, РАРР-А

АФП,

ХГ,ЕЗ, инги-бин-А

93%

1,2%

1:3

1:24000

Корректировка риска синдрома Дауна с помощью ультразвукового исследования:

Пациентам со слабо выраженным положительным результатом или с пограничными значениями риска трисомии 21 может быть предложена ультразвуковая корректировка риска (AAURA) с помощью специализированного ультразвукового исследования в ходе 2°го триместра. Кроме основных морфо­логических дефектов (например, врожденные пороки сердца), проводится поиск так называемых вспомогательных маркеров анеуплоидии. Основными биометрическими вспомогательными маркерами анеуплодии являются относительное укорочение бедра по сравнению с бипариетальным размером (BPD) и утолщение затылочной кости свыше 4 мм. Могут оцениваться также такие категорийные (например, ДА/НЕТ) маркеры, как повышенная эхогенность желудочно-кишечного тракта (GIT), дефекты сердечно-сосудистой системы (CV), а также пиелэктазия (более 5-7 мм).

Диагностика плацентарной недостаточности.

Дисфункция фето-плацентарного комплекса (ФПК) у беременных женщин является ранним доклиническим признаком плацентарной недостаточности (ПН). В связи с этим, гормональная диагностика функционального состояния ФПК должна быть рекомендована всем беременным, относящимся к группе повышенного риска. С целью диагностики ПН необходимо динамическое наблюдение за уровнем гормонов ФПК (плацентарным лактогеном и ХГ – для оценки диагностики состояния синцитиотрофобласта плаценты, ЕЗ- для комплексной оценки функционирования ФПК, прогестероном – для диагностики состояния системы мать-плацента).

В ранние сроки беременности наиболее информативным показателем является концентрация ХГ в крови матери. Снижение уровня ХГ сопровождается задержкой или остановкой развития плода. Определение ХГ назначают при подозрении на неразвивающуюся беременность или при угрозе ее прерывания. При этом, снижение уровня ХГ сопровождается пропорциональным снижением концентрации прогестерона в крови матери , что обусловлено нарушение функции желтого тела беременности.

В большей мере, функцию ФПК отражает концентрация ЕЗ, поскольку при ПН снижается продукция этого гормона печенью плода. Состояние плаценты во второй половине беременности наиболее показательно характеризует уровень прогестерона в крови. При ПН, возникающей на фоне нарушения созревания плаценты, уровень прогестерона существенно снижается.

Характеристика биохимических маркеров, использующихся при дородовом скрининге

Хорионический гонадотропин (ХГ) – гликопротеин, синтезирующийся синцитиотрофобластными клетками плаценты. Состоит из двух субъединиц- ? и ?. Синтез контролируется ЛГ и, предположительно, ингибином цитотрофобласта. ХГ стимулирует через рецепторы для ЛГ желтое тело к синтезу прогестерона в первые недели беременности, когда масса плаценты недостаточна для синтеза этого гормона. Используется для диагностики беременности: его концентрация растет в геометрической прогрессии и достигает 25МЕ/л в первый же день задержки менструального цикла. Пик концентрации ХГ приходится на 8-10 недели беременности и достигает порядка 100000 МЕ/л. Затем наблюдается снижение концентрации ХГ и в конце 2-ого триместра падает на 90%.

В периферической крови циркулируют различные продукты распада молекулы ХГЧ, в том числе, свободная ?-субъединица. Уровни ?-ХГЧ в материнской сыворотке значительно ниже, чем концентрация интактной молекулы данного гормона. В 1ОМ триместре соотношение свободного ?-ХГЧ и ХГЧ составляет 1-4%, а во 2ОМ и 3ем триместре - менее 1%. Согласно последним исследованиям, при наличии хромосомных аберраций плода уровень ?-ХГЧ повышается быстрее, чем уровень интактного ХГЧ, поэтому определение ?-ХГЧ может использоваться для пренатального скрининга в ходе первого триместра, желательно, с 8ой по 13ую неделю беременности.

Однако определение уровней общего ХГЧ, цельной молекулы ХГЧ и свободной ?-субъединицы ХГЧ может также проводиться в ходе 2ого триместра (с 15ой по 20ую неделю).

В любом случае, оценку результатов проводят на основе медиан, рассчитанных в ходе анализа достаточного количества образцов.

Многоплодная беременность увеличивает концентрацию ХГ. В комбинации с прогестероном, тест полезен для диагностики эктопической беременности.

Молекула ХГЧ относительно стабильна в используемом для анализа материале - сыворотке или плазме крови. Тем не менее, если пробы хранили при комнатной температуре в течение длительного времени, молекулы распадаются на свободные субъединицы и их концентрация в образцах повышается. Для точного определения ?-ХГЧ следует придерживаться рекомендуемой процедуры отбора и хранения проб. Наилучшим режимом хранения образцов является их заморозка.

Повышение:

  • Анэнцефалия, открытые черепно-мозговые дефекты плода (незначительное повышение по сравнению с нормой)
  • Три-, тетра- и полиплоидия плода
  • Синдром Дауна
  • Возможность мертворождения, преждевременных родов, гибели ребенка в неонатальном периоде (30-35нед. беременности)
  • Тератомы (редко повышение, часто – норма)
  • Задержка трофобластической ткани после родов или аборта

Снижение:

  • Синдром Эдварда
  • Внутриутробная гибель плода (через 3-10 дней)
  • Неразвивающаяся беременность (1 триместр)
  • Возможность мертворождения, преждевременных родов, гибели ребенка в неонатальном периоде (30-35нед. беременности)

Биологический материал для исследования:

  • сыворотка крови
  • гепаринизированная плазма крови.

Примерные значения медиан для скрининга врожденных пороков развития в ходе 2ого триместра беременности

хгч

?-хгч

Неделя беременности

Медиана (МЕ/мл)

Неделя беременности

Медиана (нг/мл)

15

41,3

15

14,1

16

35,2

16

11,0

17

23,6

17

10,5

18

21,7

18

9,4

19

20,7

19

6,8

20

19,2

20

4,7

?-субъединица хорионического гонадотропина: определяется в сыворотке и моче.

?-ХГ — гликопротеид, выделяемый синтициальным слоем трофобласта во время беременности. Поддерживает активность и существование желтого тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение в сыворотке или моче служит методом ранней диагностики беременности и патологии развития беременности. В онкологии используют для контроля лечения трофобластических и герминогенных опухолей.

Референтные значения: в норме (вне беременности) до 5 МЕд/л; в моче при беременности 6 нед — 13 000 МЕд/сут, 8 нед — 30 000 МЕд/сут, 12—14 нед — 105 000 МЕд/сут, 16 нед -46 000 МЕд/сут, более 16 нед — 5000—20 000 МЕд/сут.

Примерные значения медиан концентрации ?-ХГЧ для скрининга врожденных пороков развития в ходе 1ого триместра беременности

Неделя беременности

Медиана (нг/мл)

10

41,5

11

34,6

12

32,7

13

28,7

Повышение:

  • Беременность
  • Мониторинг герминогенных опухолей (хорионэпителиома)
  • Пузырный занос
  • Пороки развития нервной трубки плода, синдром Дауна у зародыша
  • Диагностика чистоты аборта
  • Трофобластическая опухоль
  • Тератома яичка
  • Многоплодная беременность
  • Менопауза
  • Эндокринные нарушения
  • Семинома

Снижение (относительно срока гестации):

  • внематочная беременность
  • плацентарная недостаточность
  • угроза выкидыша

Биологический материал для исследования:

  • сыворотка крови,
  • гепаринизированная плазма крови.

Альфа-фетопротеин (АФП) – гликопротеин с молекулярной массой 68 кДа, синтезируется желточным мешком и печенью плода ( во втором триместре), а также фетальными почками и кишечником. Функции: поддержание онкотического давления, иммуномодуляция, транспорт белков. Выводится фетальными почками в амниотическую жидкость, трансплацентарно попадает в материнский кровоток. В крови матери начинает обнаруживаться на 10-ой неделе беременности, концентрация повышается на 15% в неделю до 25 недели, достигая 10% от количества альбумина, затем медленно снижается до родов. Факторы, которые влияют на концентрацию в материнской крови: возраст, вес, инсулинзависимый сахарный диабет, раса, количество плодов, почечная недостаточность у плода, приводящая к протеинурии, тяжелые аномалии плода. Определение АФП в амниотической жидкости, полученной при пункции плодного пузыря между 15ой и 20ой неделями беременности, начиная с 70-х годов используют для пренатальной диагностики открытых дефектов нервной трубки, уровень АФП повышен у 85-95% женщин, беременных плодом с указанным дефектом и снижен у 30% женщин с СД.

Пренатальный скрининг аномалий развития плода по уровню АФП в сыворотке крови матери целесообразно проводить на 15–20 неделе беременности, когда концентрации АФП в крови в большинстве случаев уже достаточно велики и, в основном, коррелируют с состоянием плода. Обычно за нормальный уровень АФП при такого рода скрининге принимают концентрацию АФП в сыворотке не ниже 70% и не выше 200% от среднестатистического (медиального) значения для данного срока беременности (т.е. в пределах от 0,7 до 2,0 МоМ). Выход за пределы этого интервала считается зоной риска и требует наблюдения и повторных обследований, а выход за пределы интервала 0,5–2,5 МоМ с достоверностью не менее 90% свидетельствует о наличии патологии у плода или у матери (рак, цирроз, гепатити др.)

Медиальные значения концентраций АФП при нормальной беременности

Срок беременности

(недели)

Концентрация АФП (МЕ/мл)*

сыворотка

крови

амниотическая

жидкость

15

29

14,2

16

33

12,3

17

38

10,6

18

43

9,0

19

48

7,7

20

53

6,6

* — 1 МЕ соответствует 1,25 нг АФП.

Причины изменения концентрации АФП в крови беременных женщин:

Повышение:

  • Анэнцефалия
  • Открытая spina bifida
  • Эмбриональная грыжа
  • Гастросхизис (незаращение передней брюшной стенки)
  • Закрытые дефекты невральной трубки
  • Врожденное отсутствие почек
  • Тератома
  • Гидроцефалия
  • Множественные пороки развития
  • Гигрома шеи
  • Маловодие Синдром Мекеля
  • Энцефалоцеле
  • Три-, тетра-, полиплоидия плода
  • Многоплодие, крупноплодие (особенно для плодов мужского пола)
  • Ранний токсикоз беременных
  • Острая плацентарная недостаточность, прогноз развития синдрома внутриутробного развития плода и преждевременных родов, резус-конфликт (15-18нед. беременности)
  • Хроническая плацентарная недостаточность
  • Задержка внутриутробного развития плода
  • Угроза внутриутробной гибели плода
  • Функциональная незрелость плода (у пациенток с невынашиванием и гестозами), прогноз асфиксии плода при родах (30-40 нед. беременности)
  • Возможность мертворождения, преждевременных родов, гибели ребенка в неонатальном периоде (30-35нед. беременности)

Снижение:

  • Синдром Дауна и другие хромосомные аберрации
  • Сахарный диабет 1 типа
  • Х орионаденома
  • Хориокарцинома
  • Неразвивающаяся беременность, особенно в 1 триместре

Биологический материал для исследования:

  • сыворотка крови,
  • гепаринизированная плазма крови,
  • амниотическая жидкость

Плазменный белок А, ассоциированный с беременностью (РАРР-А) –в сыворотке крови находится в комплексе с проформой главного основного протеина эозинофилов (proeossinophil major basic protein, proMBP). РАРР-А синтезируется фибробластами и является IGF-II зависимой протеазой, расщепляющей IGFBP-4. Про IGFBP-4 известно, что он вовлечен в регуляцию развития фолликула.

РАРР-А ингибирует пролиферативную активность лимфоцитов, поэтому он входит в группу белков-иммуносупрессоров, к которым относится ХГ, трофобластический ?1-глобулин (ТБГ), АФП и гликоделин (ассоциированный с беременностью ?2-гликопротеин). Эти белки in vivo обеспечивают подавление иммунологической реактивности материнского организма по отношению к развивающемуся плоду.

При беременности уровень РАРР-А резко увеличивается за счет синтеза плацентой. Он считается лучшим биохимическим маркером первого триместра для диагностики СД. Проведенные исследования показали, что уровни РРАР, измеренные между 8-13 неделями, при синдроме Дауна достоверно ниже (в 2,5 раза – около 0,4 МоМ), чем в норме. Свободный ?–ХГ напротив, увеличен приблизительно до 1,91 МоМ. Оценку полученных результатов необходимо проводить в комбинации со всеми прочими факторами (возраст, вес, пол матери и проч.).

Биологический материал для исследования:

  • сыворотка крови,
  • гепаринизированная плазма крови.

Литература:

  1. Абелев Г.И. Онтогенез, 1989, т.20, № 6, с. 607–615.
  2. Лебедева Р.Н. и др. Новости «Вектор-Бест», № 5, 1997, с. 12.
  3. Baldini L., Brambilla G. Pharm. Res. Commun. 1972, v. 4, № 1, 31–36.
  4. Seppaela M., Ruoslahti E. Resent Progress in obstetrics and gynaecology, Amsterdam, 1974, 449–462.
  5. Nomura N. et al. Cancer. 1989, 64(8), 1700–1707.
  6. Решетников С.С. Иммуноферментный анализ альфа-фетопротеина, использование в диагностике заболеваний человека // Научный сборник ЗАО «Вектор-Бест» Диагностическая значимость выявления маркеров фето-плацентарного комплекса в контроле развития беременности и онкозаболеваний.- Кольцово,- 2005.- С.9-31.
  7. Мерзликина Л.А., Акинфеева Л.А.,. Юркина Э.А, Решетников С.С., Бородихина С.В., Офицеров В.И. Диагностическое значение определения в крови беременных женщин уровней хорионического гонадотропина, альфа-фетопротеина и лактоферрина // Научный сборник ЗАО «Вектор-Бест» Диагностическая значимость выявления маркеров фето-плацентарного комплекса в контроле развития беременности и онкозаболеваний.- Кольцово,- 2005.- С.34-41.
  8. Общая врачебная практика: диагностическое значение лабораторных исследований/ под ред. Вялова С.С., Чорбинской С.А.: Москва, «МЕДпресс-информ».-2009.- 175с.
  9. www.biochemmack.ru
  10. Энциклопедия клинических лабораторных тестов/под ред. Н.Тица; пер. с англ.- М., 1997.-960с.